中国首款抗新冠病毒抗体特效药是如何诞生的？

2021年12月20日 07:07:57 | 来源：央视新闻

　　12月8日，我国首个抗新冠病毒特效药——安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药获得中国药监局的上市批准，这标志着中国拥有的首个全自主研发并证明有效的抗新冠病毒抗体特效药正式问世。清华大学医学院教授、全球健康与传染病研究中心主任张林琦，是这一研发团队的领军人物。

　　中国首款抗新冠病毒抗体特效药如何用药？疗效如何？

　　张林琦：我们是静脉滴注的方式，把一瓶放到生理盐水里面，吊一个袋子一滴注就好了，输完一瓶再输另外一瓶，整个过程前后40分钟。注入体内后马上起效，可以给身体提供很强的保护作用。

　　临床试验数据显示，该特效药能够降低高风险新冠门诊患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治疗为主。同时，抗体在人体内可存留9至12个月的时间，对预防感染也有一定作用。这是目前全世界范围内抗新冠病毒特效药中最好的治疗数据。

　　主动组建团队研发抗体特效药

　　2020年1月，新冠疫情刚刚暴发不久，凭着职业的敏感，张林琦带领清华大学医学院研究团队和清华大学生命科学学院王新泉教授团队以及深圳市第三人民医院张政教授团队，迅速组成了研究联合体，目标很明确，就是要研制抗新冠病毒的抗体特效药。

　　张林琦：集中精力要研究病毒关键的一个部分，就是病毒表面的刺突蛋白的结构和功能，因为这个刺突蛋白对病毒来说是非常关键的，像小偷进入家庭的一个钥匙。这个门锁实际上是我们细胞表面的另外一个蛋白，其实这个钥匙和锁的关系就是两个蛋白的相互作用。我们看很多生命现象的实现都是通过蛋白与蛋白相互作用，病毒进入细胞，也就是利用自己的蛋白才进到人体细胞去，把细胞作为自己复制产生子孙万代的渠道和基地。

　　抗体特效药药物基本原理

　　抗体是人体内的天然武器。张林琦和他的团队的目标，就是要找到一种或几种超强抗体，能精准地阻断病毒和人体细胞结合，进而抑制病毒进入人体细胞进行复制和感染，在抗病毒和提高免疫的前提下，让病人身体迅速得到恢复。

　　张林琦：我们身体被病毒感染之后产生很多的免疫反应，人体产生了这么多的抗体，不是每一个抗体都有这个功能，打个比喻，真正具有这种功能的抗体我们管它叫中和抗体，中和病毒的活性的抗体，或者说一个军队里面的特种兵才有这种功能。所以筛选这些特种兵，并且把特种兵作为一个种子挑出来在体外进行放大再输回给病人，就可以立即起效，可以发挥阻断病毒的作用，这就是抗体药物最基本的原理。

　　记者：这个筛选的过程非常复杂？

　　张林琦：大海捞针，万里挑一。

　　今年58岁的张林琦在国际病毒学界声名赫赫，上世纪80年代毕业于北京师范大学生物系，后在英国爱丁堡大学分子遗传学系攻读博士，研究艾滋病病毒在感染者体内突变和逃逸规律。1993年，他前往纽约大学，师从何大一教授，继续投身艾滋病病毒研究。2007年，张林琦回到清华大学工作，主要从事艾滋病药物与疫苗的研发，除了艾滋病之外，张林琦还曾对埃博拉病毒、寨卡病毒、萨斯和中东呼吸道冠状病毒等高致病性病毒进行研究。

　　想要选出能够最精准打击新冠病毒的抗体，研发抗体特效药，就必须拿到一定数量的感染者的抗体，这部分工作落在了合作伙伴——深圳市第三人民医院张政教授团队的肩上。新冠疫情暴发后，深圳市第三人民医院收治了一批新冠肺炎患者，并把这些感染者身上的淋巴细胞产生的抗体基因测序，从成千上万个抗体中挑出来206个潜在的优秀抗体基因，送到清华张林琦研究团队。

　　张林琦：筛选过程是一个比较复杂的过程，有了抗体的基因，我们首先要把基因回溯到蛋白质，然后把它们排位好，进行结合病毒表面蛋白的识别，看每一个抗体之间结合能力怎么样。不仅仅要结合，还有看它能不能阻断病毒进入人体细胞，有的抗体可能有结合能力，但不具备有阻断能力。

　　为什么筛选出两个抗体？

　　经过一个半月艰苦细致的实验和甄别，2020年3月5日，张林琦和他的团队最终在206个抗体中，筛选甄别出两个对新冠病毒阻断力非常强大的抗体。

　　张林琦：当时为什么两个抗体，这可能还有另外深层次的原因。我的背景是从艾滋领域来的，我的合作伙伴也是从艾滋领域来的，我们隐隐觉得这个病毒不会到此罢休的。这个病毒虽然跟艾滋病病毒不是一类的，但是它也是属于RNA作为遗传物质的病毒。RNA病毒天生一个特点就是容易产生突变。所以我们觉得要真正抑制这个病毒，靠单个抗体可能不行。所以当时就做决定要挑两个抗体，这两个抗体必须要有结合的能力，中和的能力，协同的能力，具有组合拳的能力。

　　研发过程遭遇新冠变异株如何应对？

　　这款安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药物研发出来以后，首先在动物身上进行了安全性和有效性试验。此后，2020年9月，该药在国内人体的一期临床研究结束，安全性得到认证。但2020年12月，人类第一次发现了新冠病毒的变异株。

　　张林琦：当时我们出了一身冷汗，担忧抗体失去活性，担忧我们组合拳的效果有很大的打折。第一个变异株去年年底在英国出现的时候，我们马上就在手里进行了遗传突变，完全模仿了病毒突变的方式对我们抗体结合能力、中和能力、组合能力进行了一轮评估，搞定了，没问题，所以心里非常踏实。每次突变我们都会走同样的过程和路径，去评估体外的是不是失活了，是不是两个在一起还能发挥共同作用，都会走同样的过程或者都会走同样的焦虑的过程，最后活力还在，能力还在，所以信心还是逐渐增加。

　　走出国门接受全球的临床试验

　　正当张林琦他们想进一步做二期和三期的临床研究时，由于防疫措施得当，中国境内已经很难找到可用于研究的新冠病人。2020年12月，基于之前在国内进行的一期临床研究成果，张林琦他们申请参加了美国国立卫生研究院（NIH）主办的一个引领全球的临床试验。

　　张林琦：其实进入国际舞台的临床研究是有很高要求的，体现在是一个公开透明，是一个全球范围内比较的基础上，然后才能进入全球的临床研究的网络。当时我们向美国国立卫生研究院申报这个项目的时候，就展示了我们组合拳抗体在体外的优秀的高效的抑制病毒的活性，以及我们在地坛医院开展的人体一期临床试验的安全性。在竞争和评比过程中，我们是以前几名的身份得到了美国国立卫生研究院的认可，所以直接进入了国际多临床的二期试验。进入了临床试验之后，我们主要作用就是把我们的药品给他们进行测试，我们不参与临床试验的设计，我们也不参与临床试验的执行，只能由第三方进行临床设计、临床评估。

　　按照国际惯例，组织者把新冠病毒患者分为两组，一组接受这款安巴韦单抗/罗米司韦单抗新冠抗体特效药的治疗，另外一组只是滴注安慰剂，并且严格按照随机、双盲、对照的原则，对这款特效药进行国际临床二、三期试验，在28天的时间里，对比观察患者的住院和死亡情况。

　　张林琦：随机是什么呢，就是这些感染者符合了入组的条件，就会被分到治疗组或者不是治疗组，这个过程是随机的。双盲是什么意思呢？医生给你这个药，医生也不知道给你的是药还是一个安慰剂，病人接受的也不知道打的是药还是安慰剂，全部都不知道。对照是什么意思？相互对照，我有一个用药的是与没有用药的对照，没有用药的与用药的对照。所以这是在我们临床研究里最科学的最标准的最客观的一个试验方法，没有人为因素。我们药品提供方和美国国立卫生研究院执行方对所有的数据都不知道。谁知道呢？只有一个组织知道，这个组织就是为了这些临床试验所专门成立的数据和安全委员会。他们在执行的过程中，会在特定的时间节点去看结果，比如说是不是你们两个组之间有一定的差别，如果有一定的差别，这个临床试验就值得继续进行，比如就从二期变成三期。如果两个组没发现任何差别，死亡率和住院率没有发生差别，你就会出局了。

　　严格的对比检测之后，美国国立卫生研究院并未向张林琦团队透露二期临床试验的结果，但试验并未中止，美国国立卫生研究院主持推动了该药一个较大规模的临床三期试验。

　　张林琦：在临床三期试验过程中，在全世界有四大洲六个国家111个临床试验基地开展的这些试验，投入了很大的人力和物力，所以您可以看到这个过程是国际标准的，实际上是最严格的国际标准的国际三期临床试验。

　　记者：这个数据没出来之前，你们研究人员团队内心什么感觉？

　　张林琦：我们特别自信的是在实验室里挑出的抗体能力，在身体之外展示的能力，但是从实验室出的东西只是万里长征的第一步，真正到临床上展示效果才是金标准，所以每走一步都会怀着无比的期待，同时又抱有无比的焦虑。

　　长达一年的等待

　　事关生命，新药品上市前的临床试验从来都是一个漫长的等待过程。

　　记者：如果试验终止出局，你们怎么面对呢？

　　张林琦：我们特别不希望这种情况发生，但是一旦发生了我们就必须接受科学，接受这个结果，从哪跌倒从哪站起来，没什么其他的选择。

　　记者：但这意味着清零，你所有前期的付出都白费了？

　　张林琦：归零在科学里面经常发生，科学家的素质跟常人特别不一样，就是瞄着尖端问题，在无数次被打击、被摧毁的前提下，掸掸土、抹抹汗，继续走，这就是基本的素质。

　　2021年12月3日，在将近一年的等待时间之后，美国国立卫生研究院（NIH）公布了对安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法新冠抗体特效药的全部临床数据。在第三期临床试验中，847例入组患者的积极中期及最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能够降低高风险新冠门诊患者住院和死亡风险80%。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡，而安慰剂组有9例死亡，并且其临床安全性优于安慰剂组。